Il mare aperto

Alcuni organismi che vivono normalmente in mare aperto possono entrare nell'area marina protetta quando sono spinti dalle correnti, come le meduse, quando seguono particolari rotte migratorie, come i tonni, o quando sono alla ricerca di cibo. Le specie di meduse che si incontrano nelle acque tutelate possono avere diverso potere urticante. Tra quelle più pericolose vi è certamente la medusa luminosa (Pelagia noctiluca), che può provocare gravi traumi ai malcapitati che scontrano i suoi tentacoli. Ben poco o quasi per nulla urticante, invece,  il polmone di mare (Rhizostoma pulmo), una medusa compatta e biancastra che si osserva spesso lungo la costa. 
Numerosi pesci si avvicinano alla costa, come acciughe (Engraulis encrasicolus), aguglie (Belone belone) e cefali, che sono inseguiti da pesci più grossi come sgombri, palamite, lecce, ricciole (Seriola dumerili) e tonni (Thunnus thynnus). Particolari sono i pesci luna (Mola mola) che si osservano in gran numero nel periodo estivo. Non mancano squali come la verdesca, trigoni, aquile di mare e, occasionalmente, anche mante mediterranee (Mobula mobular). 
Sono sempre più frequenti, per fortuna, gli avvistamenti di tartarughe caretta (Caretta caretta), mentre sono più rari quelli della grossa tartaruga liuto (Dermochelis coriacea). Questi rettili, che nuotano spesso in superficie, rischiano di frequente incidenti con imbarcazioni e traumi causati da attrezzi di pesca. Cibandosi di meduse come i pesci luna possono addentare per errore i sacchetti di plastica galleggianti con gravi conseguenze.  
l'Area Marina Protetta di Portofino è all'interno del Santuario dei cetacei una zona particolarmente ricca di delfini e balene. Non è raro infatti osservare tursiopi (Tursiops truncatus) e stenelle (Stenella caeruleoalba) nuotare nelle acque costiere. Altri cetacei come la balenottera comune (Balaenoptera physalus) e il capodoglio (Physeter macrocephalus) sono più rari ma talvolta si avvicinano alla costa.